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Análise de balanço de fluxo (ou "Como turbinar seu organismo para produzir o que você quer!")

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Análise de balanço de fluxo (ou "Como turbinar seu organismo para produzir o que você quer!")

Mensagem por Tanaami em 23/8/2016, 05:09

Este post é em homenagem ao meu grande amigo Henrique Inonhe, gênio da música, da matemática e da vida (sério, o cara é bom em tudo!).

(Este post tem conteúdo teórico, e talvez você nunca o utilizará, visto que existem softwares, alguns open source como o OptFlux, que aplicam isso e muito mais sem você precisar saber de tudo isso!)

Na biologia sintética, principalmente quando estamos projetando um organismo que vai produzir (ou decompor!) uma substância, seja ela etanol, bioplástico, celulose, ou degradar óleo e poluentes, queremos que o processo seja eficiente. Isso pode ser feito de diversas maneiras, como alterando fatores externos, como nutrição e temperatura; alterando a estrutura das enzimas envolvidas no processo, bem como seus fatores regulatórios, ou ainda usando outras proteínas que catalisam o mesmo processo. Além desses métodos, existem métodos computacionais de simular o metabolismo do organismo, e hoje veremos um deles, chamado Análise de Balanço de Fluxo (ou FBA, da sigla em inglês). Este método, além de ajudar a otimizar a produção de um metabólito, pode auxiliar na pesquisa sobre seu desenvolvimento e a importância que cada gene tem na célula, dentre outras coisas. Vale lembrar que existem muitos fatores que são determinantes na célula, e não somente químicos. Por exemplo, se alterarmos o pH, ou a permeabilidade da membrana, pode ser que tenha muito mais efeito do que o método abaixo.

Modelar o metabolismo de um organismo é uma tarefa extremamente complicada, pois é um sistema extremamente dinâmico e complexo: existem MUITAS reações acontecendo, com uma reação influenciando outras, um verdadeiro caos. Veja a imagem abaixo de uma pequena rede metabólica (tá, as reações ilustradas não acontecem num mesmo organismo, mas acredite, se pegarmos todas as reações que acontecem em um organismo, iria ficar muito mais complexo que isto!):

http://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway?map01063


http://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway?map01070


Eu usei estes exemplos porque eles são bem didáticos, pois partem da glicose, e contém muitas substâncias conhecidas, apesar de estar bem simplificado. Vale a pena conferir os links!

Como pode-se perceber, é muito difícil saber como cada reação acontece (sua velocidade), pois necessitaria de estudos sobre cada uma delas, e mesmo se medirmos, talvez não corresponda com a realidade celular, visto que os estudos geralmente acontecem in vitro. Entretanto, a Análise de Balanço de Fluxo supera esse problema, pois ela só necessita da estequiometria das reações, e não da cinética química, e isso nós temos. Por exemplo, eis todas as reações conhecidas que ocorrem na E. coli: http://www.nature.com/nbt/web_extras/supp_info/nbt0201_125/Table1.htm

A vantagem desse método é que não é preciso conhecer a cinética química das reações envolvidas, bem como a concentração dos metabólitos, basta saber os coeficientes estequiométricos das reações envolvidas e colocá-los numa matriz S, e assumir que o sistema seja estacionário (o que é consumido é excretado). Com essa condição, podemos dizer que S*v = 0, onde * é o produto escalar, e v é o vetor de fluxo (exemplo mais adiante). Como o núcleo de S (o sub-espaço vetorial que é a solução dessa equação) geralmente é "grande", pois na realidade temos mais reações que metabólitos, podemos restringir ainda mais essa solução aplicando leis termodinâmicas para as reações, aplicar conhecimentos prévios sobre cinética química, dentre outras restrições, para em seguida otimizar, usando programação linear, uma função objetiva, que pode ser qualquer coisa do nosso interesse, como a biomassa do nosso organismo ou ainda otimizar a concentração do metabólito que nós queremos produzir (ou os dois!). Por exemplo, nas reações abaixo:

2A + B -> C
3B + 2C -> 2D
A + C -> D
2B + 3D -> A

Para fazer a matriz S, colocamos os coeficientes de modo que cada coluna é uma reação, e cada linha, um metabólito. Os sinais negativos representam consumo de reagente, e positivo a produção:

Matriz S =
-2   0  -1   1
-1  -3   0  -2
 1  -2  -1   0
 0   2   1  -3

O vetor de fluxo v mede o fluxo da reação (existe um vi associado a cada REAÇÃO, e não a cada metabólito!). É importante notar que ele não é a derivada temporal da concentração dos metabólitos. Por exemplo, d[A]/dt = -2v1 - v3 + v4 (ou seja, d[A]/dt não é simplesmente v1!), e na situação estacionária, como foi hipotetizado, d[A]/dt = 0.

Tópico em construção! Ainda faltam as partes de programação linear, restrição por fatores termodinâmicos, dentre outras coisas... Se alguém estiver disposto a ajudar, fique a vontade, e deixe um comentário!

Referências:
http://www.nature.com/nbt/web_extras/supp_info/nbt0201_125/info_frame.html (link muito bom, vejam também as figuras 2a, 2b e 4!)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3108565/
https://www.youtube.com/watch?v=eNo7NeQPA2c

Tanaami
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